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予果生物夏涵博士:mNGS+超高维度生信算法,让病原诊断变得更简单
2021-09-14



《病原精准诊疗前沿》专栏

第二期








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专访嘉宾:夏涵博士


予果生物科技(北京)有限公司创始人&CEO,复旦大学本科毕业,欧洲知名病理实验室成员;师从皇家科学院院士Ulf Landegren,获取硕士学位;西安交通大学控制学与工程博士;中国医药生物技术协会生物诊断技术分会第三届委员常务委员;医用高通量测序标准化技术归口单位专家,省级人才和地方领军人物。


曾赢得欧洲创业大赛Venture Cup、在瑞典申请融合性蛋白人造血管PCT专利;历任纳斯达克市值第三的药企诺和诺德总裁执行助理、大区销售经理、高级市场经理。多年医药行业经验熟悉并精通感染与免疫、微生态、宏基因组微生物检测、临床宏基因组病原检测的应用。


2017年创立予果生物,拥有自主知识产权56项,包括发明专利12项、实用新型2项、PCT国际授权2项、计算机软件著作40项,曾在国际顶级期刊Nature、Nature communications、美国科学院院报《PNAS》各发表文章1篇。公司参与的《基于组学特征谱的脑(膜)炎病因分型诊断研究》(2016YFC0904500)“十三五”国家重点研发专项评估圆满通过。公司目前全国员工近四百人,技术团队由分子生物学、生物信息学、临床医学、病原微生物及人工智能背景的研究人员组成,合作的美国技术团队在微生物基因测序领域有着丰富的经验和巨大的行业影响力。



即使在医学高度发达的今天,感染性疾病依旧是临床重要的死亡原因。根据世界卫生组织发布的数据,患感染性疾病死亡人数占全球死亡总人数的28%。

 
快速明确病原实现临床诊断是有效及时控制感染的基础。传统微生物检测流程为培养、鉴定、药敏,存在周期长、漏检漏筛的问题。mNGS作为周期短、准确度高、无偏倚性的检测方式被广泛用于病原感染诊断。予果生物是国内最早将游离核苷酸(cell-free)宏基因组高通量测序技术(mNGS)转化于临床的的企业,拥有全行业最大规模的生物信息团队,研发了国内领先水平的云端病原微生物高通量基因检测分析系统PACEseq。《病原精准诊疗前沿》栏目专访了予果生物创始人兼CEO夏涵博士,探讨予果生物的专有生信平台在感染疾病精准诊断领域的应用。

将mNGS应用于病原感染诊断,是偶然也是必然




2014年,新英格兰医学杂志报道了一位原因不明、反复发热、有癫痫和脑积水症状的14岁男孩通过mNGS辅助检测得到治愈的案例,这是历史上首个mNGS临床应用成功的案例。此后,mNGS开始被用于病原诊断。2016年,mNGS正式在中国临床上开始使用。2016年底,予果生物参与了“十三五国家重点研发专项”,2017年2月成立公司实体。
 
夏涵表示,作为无偏倚性、灵敏度高、周期短的检测方式,mNGS用于病原感染诊断的优势是相当明显的,在未来的应用前景也将十分广阔。但mNGS的局限性也很明显:mNGS对实验室环境的要求高,因此前期的资金投入是必不可少的,对公司实力要求很高;mNGS的实验流程长、样本质量要求高,因此对于人员的培训要求也很高,如果人员培训不到位,就可能导致检测结果产生偏差;此外,mNGS检测的成本较高,因此需要公司具备优秀的运营能力促进技术的市场化。
 
夏涵同时表示,予果生物是国内最早将游离核苷酸cell-free基因组高通量测序技术mNGS转化于临床的企业,在基因测序领域有着深厚的技术和经验积累,因此可以为mNGS的临床转化提供支持;予果生物还拥有全行业规模最大、实力最强的生信团队,能将生信分析和mNGS有效结合,形成较高的技术和数据壁垒。相信予果能克服mNGS的局限性,给出病原感染诊断的“予果方案”。


超高维度生信算法的生物大数据分析系统:PACEseq




用于病原诊断时,mNGS的研究对象是体液(如脑脊液、血液、痰液等)中的全部微生物群落。环境中的微生物、人体表面和体内的微生物、实验过程中工程菌的酶片段以及采样过程中可能的样本污染都可能对实验结果产生影响,如何从海量微生物数据中提取并判断病原微生物,是对数据分析平台的一大挑战,也是关系到其能否投入临床应用的重要因素。
 
PACEseq是国内首款具有国际领先水平的云端病原微生物高通量基因检测分析系统, 也是予果自主研发的、基于宏基因组检测技术获取的海量病原微生物数据搭建起来的病原微生物大数据平台。
 
夏涵表示,PACEseq是超高维度的机器学习的模型,能实现对表型缺乏特异性、病因不明的患者的鉴别,也可以对不同来源的微生物进行过滤和判断,让病原诊断变得更简单。在参与并圆满完成各类专项研究的过程中,予果积累了超过10万例的高质量病原微生物数据,这对PACEseq的数据积累、算法校正、模型训练起到至关重要的作用;同时予果的全行业规模最大、实力最强的生信团队,能给PACEseq的技术攻关提供源源不断的动力。通过前期的数据和技术积累,PACEseq不仅能够快速、客观、准确地检测出临床样本中的多种微生物并加以判断,还可以为患者的治疗方案和疗效提供参考,而不仅仅停留在给出测序结果的层面。

病原基因组泛基因组数据库:满足临床需求的新思路




病原微生物的种类繁多,因此临床端的需求也在不断变化,针对多样化的临床需求,病原体基因组泛基因组数据库不失为一种新思路。
 
“病原基因组泛基因组数据库的临床意义是比较明确的,可以协助临床探索病原诊断的新方向。在数据库收录的大量数据支持的前提下,配套不同的算法,可以让病原检测变得更加准确和可靠,为临床问题的纵向研究提供新的思路。”夏涵表示。通过多年积累,予果生物建立起了国内最大的病原基因组泛基因组数据库,几乎囊括了现有的病原微生物种类和来自呼吸、神经、血液等系统的多种类型样本。
 
夏涵认为,医疗健康行业最大的壁垒来自产品和技术,因此予果生物设立了丰富的研发管线,持续优化核酸提取技术MicroExtract、去人源核酸技术HoRA、DNA和RNA富集建库技术,并不断开发新技术从多维度解决“微量微生物”的难题。不久前,予果生物完成新一轮融资,未来将会继续进行现有技术的升级和新技术的开发,持续推进mNGS技术的临床转化。

关于予果生物


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予果生物成立于2017年2月,是国内最早将游离核苷酸(cell-free)宏基因组高通量测序技术(mNGS)转化于临床的的企业。公司核心团队在基因测序领域经验丰富,曾参与人类微生物组计划,近十年发表学术文章累计影响因子超过600。予果生物自主研发的PACEseq病原微生物高通量基因检测分析系统,具备国际领先水平,可将测序大数据和临床大数据进行深度整合,囊括超高维度特征值分析和过滤模型,可进行多组学、跨物种的基因组大数据研究和应用,结合联邦学习构架实现病原诊断符合率超85%,位居行业领先地位。目前已经在全国31个省份,150多个中心城市开展业务,已累计服务超1000家临床医院、2000个临床科室,累计检测样本量近10万例。


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公司获得国家高新技术企业认证,获授牌“北京国家新一代人工智能创新发展试验区-智能测序场景开放实验室”,与高校建立泛基因组联合实验室,建有国内最大的病原基因组泛基因组数据库,与上海市实验医学研究院合作共建,助力我国实验医学在人类重大疾病、传染病和疑难病的病原精准诊断。




关于 《病原精准诊疗前沿》栏目


《病原精准诊疗前沿》由南方医学网、早筛网、投资观健联合打造,旨在推动国家卫健委“健康中国行动”中关于传染病及地方病防治行动工作的实施。栏目聚焦于感染性疾病精准诊疗领域,包括感染性疾病的发病趋势、精准诊断技术的发展、个性化治疗的优化、临床抗生素精准用药等,将邀请公共卫生、医疗机构、体检机构、科研机构、技术研发企业和投资机构等相关领域的专家,围绕感染性疾病精准诊疗,开展技术与经验分享,以推动临床医生对未知病原的诊疗能力和前沿诊疗技术的临床转化,共同探索病原精准诊疗的产业创新和发展之路。