ESMO激烈辩论肿瘤分子分型NGS检测的最佳时机

发表时间:2021-09-27 21:34作者:SOUTHMED
随着“个体化/精准医学”的推动以及越来越多靶向药物被应用于临床治疗,分子分型(Molecular Profiling, MP)正在成为大多数晚期癌症患者的标准治疗方法。许多新药的批准是基于分子检测而不是肿瘤原发部位,以往根据肿瘤原发部位、组织学和分期开具标准化疗处方的治疗模式已不再是转移性实体瘤患者的唯一选择。


目前,常用的分子分型方法有:聚合酶链反应(Polymerase chain reaction, PCR)、原位杂交(In situ hybridization, ISH)、Sanger测序(Sanger sequencing)、二代测序(next generation sequencing, NGS)等。其中,NGS的应用成为近几年热议的话题。在近期举行的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,肿瘤专家对广泛应用NGS的最佳时机进行了辩论。


ESMO进行了一场辩论会议,由慕尼黑大学综合癌症中心分子诊断和治疗项目负责人Benedikt Westphalen担任正反代表,巴西圣保罗Sirio Libanes医院的临床肿瘤学家Felipe Roitberg为反方代表,和其他肿瘤专家和观众们关于“尽早对病人诊断后的癌症进行全面的分子分型是否总是最佳选择”进行激烈了一番唇枪舌剑。两位辩方代表都讨论了医生和患者在精准肿瘤学方面会面临的一些挑战,包括分子分型过程、成本、结果解读以及分子分型对癌症治疗价值的证据。Westphalen和Roitberg都认为,开展全面的肿瘤分子检测因国家规定和治疗环境的不同而不同,而且并非所有临床医生为全面的分子分型结果做出治疗决定都做好了充分准备。在讨论为病人实施分子检测的最佳时间之前,两位辩方代表都认为,必须首先解决病人是否有机会接受分子检测以及结果是否可以准确解读。
ESMO的辩论会议还特设了投票环节,流程如下:
首先调查与会者对三个关键问题的立场。接着,与会者听完Westphalen和Roitberg的论述之后,就同样的三个问题再次投票,以确定正反方论述是否动摇了他们的立场。
第一个问题:要求与会者选择影响肿瘤分子分型临床应用最主要的限制。在开始时,16%的参与者选择分子检测的有效性作为最主要的限制,42%选择获得分子检测的机会,42%认为解读困难才是最主要的限制。在Westphalen和Roitberg的演讲辩论之后,第一个问题的投票基本保持不变。
然而,Westphalen和Roitberg的辩论使投票者对第二个问题的看法发生了一些变化。第二个问题要求肿瘤学家考虑:如果理论上没有分子检测限制或障碍,是否会建议在早期进行分子分型以指导治疗决策。开始时,绝大多数参与者(96%)表示会向病人早期提供分子检测。然而,在辩论结束后,76%的人投了“是”,19%的人投了“否”,5%的人投了“不确定”。
最后,第三个问题:早期的肿瘤分子分型是否应限于临床试验,而定制的panel应在临床实践中使用。开始时,37%的人同意,50%的人不同意,13%的人不确定。辩论结束后,47%的人同意早期肿瘤分子分型应限于病人参加临床试验,53%的人不同意。

早期分子分型的弊端(反方观点)


值得注意的是,Roitberg反对在尽可能早的时间点进行分子分型,其大多数论点都与获取治疗机会阻碍有关。(美国规定,提供全面的分子分型检测的实验室应获得 CLIA认证,以确保检测质量。)对于在没有自己的癌症中心进行NGS分子检测的病人来说(这种情况很常见),病人的样本必须送到第三方实验室。如果第三方实验室就在附近,这还好办,但样本需要送到国外的实验室时,可能需要很长的时间,这就不好操作了。
“你的机构有NGS panel检测吗?还是只有PCR或Sanger?”Roitberg假设性地问,“这很重要,因为如果你要把样本送到国外,你要等待在另一个国家或另一个环境中完成的检测的结果,所以这需要时间。”滞后的时间可能会阻碍患者接受一线治疗,而根据患者的癌症类型和分期,这可能会对他们的生存结果产生负面影响。
Roitberg表示,即使内部有检测中心,可以为紧急病例进行全面的分子分型,让病人尽快开始接受治疗,但这也会影响活检和检测的质量,增加假阳性或假阴性的风险。
针对分子检测质量的担忧,Roitberg举了个形象生动的例子:“如果我们的目标是跑步,我们必须确保我们走得快但要安全(这里指的是质量)”。
Roitberg还谈到了教育和解读的限制。他表示,在决定把一个新诊断病人的样本送出去做分子分型之前,肿瘤学家需要做到心里有数,对分子分型有足够了解,包括检验可能发现的分子改变的范围,在不同癌症类型中可能出现的特定性、可治疗的肿瘤分子变化,以及为病人梳理生物标志物指导治疗的好处和风险。
Roitberg提到:“患者的临床获益与期望获得的诊疗和能够提供的治疗息息相关,需体现价值。因为如果不具备任何有意义的益处,那么让病人有所期待,还让他们处于经济和心理焦虑之下,分子分型的意义何在?”

早期分子分型的必要性(正方观点)


Westphalen支持早期分子分型,他不太关注物流和质量问题,而更关注肿瘤学领域的未来发展方向。他预计,到2024年,将有十几种新的分子靶向药物上市,其中许多具有肿瘤诊断的意义。Westphalen表示:“在病人身上检测单种基因是不够的,需要多基因全面检测作为基础。”
他补充道,分子分型的应用可以推动创新,因为评估这些靶向药物的临床试验,成功与否取决于生物标志物检测能否识别出合适的病人。Westphalen引用了Memorial Sloan Kettering's IMPACT研究的数据,数据显示,通过对1万名患者进行全面的生物标志物分子分型,11%患者可被纳入临床试验,包括超罕见肿瘤分子改变的患者,这些改变很可能不会被单基因检测或有限的小panel检测所识别。
Westphalen主张尽早进行分子分型的一个主要原因是,通过一次检测评估所有相关的生物标志物,就不需要进行连续的、多次的单基因检测。
Westphalen表示:“这可以节省时间,因为一次就覆盖了所有的生物标志物;还可以节省资源,因为一次检测所有生物标志物,费用更便宜;甚至节省样本组织,因为不必一次又一次地来回采样检测。”他还补充道,当靶向治疗被纳入一线或二线治疗时,患者往往获益更大。

双方都关心的“经济毒性”


两位肿瘤学家分析了早期分子分型的优点和缺点,虽然所持观点不同,但在辩论后的讨论中,当谈到与分子检测相关的“经济毒性”问题时,他们的想法是一致的。把精准医学作为一个整体需考虑到成本限制,以及考虑到成本效益作为价值衡量的风险。
在许多国家卫生系统中,专家们明确提出,精准肿瘤学的成本效益是改善获取治疗机会的关键。支付方(政府或个人或商业保险公司)都希望证明价格较高的NGS分子检测的成本效益,能够在短期内为癌症病人匹配正确的治疗方案,病人的病情不会恶化,不需要进一步检测、诊断和额外的治疗,降低未来的成本。
但证明这一点,本身就非常有挑战性,还因地点和医疗系统的差异,就更加难上加难。
由于这种差异,Roitberg认为成本效益评估很棘手。他解释说,成本效益分析是在有限的预算下对医疗干预措施效益的一种评估。但是对于像其祖国——巴西这样的一些国家来说,贫富差距导致的不平等如此之大......这作为门槛来评估总体支付能力不太合适,所以,报销的途径很重要。
Roitberg强调,进行与成本有关的讨论,重要的是不仅要综合NGS测试本身的价格,还要讨论接下来的靶向药物费用,以及如果病人使用该药物可能需要的额外护理费用。
Roitberg还表示,这些讨论不仅需要在支付方和整个卫生系统之间进行,而且还需要在肿瘤学家和病人之间直接进行。据他引用的调查数据显示,近四分之一的肿瘤医生在与病人讨论基因组或基因检测时从未或很少讨论相关费用。
Westphalen赞同Roitberg关于公开和透明地讨论费用的重要性的观点。
Westphalen表示:“所有病人都应能进行全面的基因组分析。只有当我们重视并做好应对准备,公开和清楚地谈论这些话题,推动精准医学发展达到一个高度,使它不再是“经济毒性”,而是必然结果。”
Westphalen预测这是未来五年将发生的事情,但“我们现在要辩论的不是'太早还是太晚',而是'已经做了吗'?”
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