桐树基因严令华博士:手持ctDNA液体活检“利剑”,积极创新,破壁前行

发表时间:2021-09-10 23:56作者:SOUTHMED

液体活检有将近200亿市场,ctDNA凭其优势分得一大块“蛋糕”。近日,南方医学网连线桐树基因创始人兼CEO严令华博士,共同探讨液体活检ctDNA检测技术的现状和应用场景,期盼为中国的肿瘤患者寻求更适用的检测方法,让临床实现更多获益。


从肿瘤临床需求出发


严令华:我在上海市肺科医院当过7年肿瘤医生。肿瘤患者常常要忍受化疗的痛苦,往往有患者会因此而中断治疗。他们的中位生存期通常在6-8个月左右,被医生戏称为“一年朋友”。


2005年左右,EGFR-TKI靶向药易瑞沙获批进入中国。当时肺科医院第一位使用易瑞沙的患者是一位女性腺癌患者。她原来依靠呼吸机维持生命,在服用了约7颗易瑞沙后病灶缩小,很快能正常下地走路。这给我的认知带来了极大的冲击,后面也陆续有类似使用靶向药病情快速好转的例子。但后来我们发现,并不是所有肿瘤患者使用靶向药都能起到很好的效果。


随着精准医疗在临床的深入应用,我们发现只有存在EGFR敏感突变的肿瘤患者使用靶向药的疗效才会好。最后基于基因检测指导下的精准治疗在我国经过十多年的使用,晚期肿瘤患者的中位生存期大大提高。如晚期EGFR腺肺癌,患者的中位生存期从1年提高至4年左右。


从医多年,我深刻感受到:基因检测能更好地让肿瘤患者获益,它给所有肿瘤患者指出了一条非常明确的精准诊疗的道路。在这个思维的驱动下,我身为临床医生,有志于帮助更多患者获得更精准的基因检测,进而获得更精准的治疗。实际上,这也是我创立桐树基因的核心动力。


搭建顶尖人才服务团队


我在科研、技术、营销上有丰富的经验,跻身国内一流行列。所以,在创业早期,企业的研发、市场和销售都是自己一手管理。但随着技术的深入和市场的扩大,显然桐树基因需要更多更顶尖的技术人才,通过团队合作,高效地完成技术研发。


2018年,我的夫人蔡微菁博士加入桐树基因,负责管理技术研发团队。她曾是上海市肺科医院的医生,积累了丰富的临床和科研经验。已有多篇高分研究论文发表在Annals of OncologyJournal of Clinical Oncology(JCO)等肿瘤学顶级刊物。与其他大部分企业的研发从技术出发不同,桐树基因是从临床需求出发的。在这一点上,我们的想法非常一致。


现在,桐树基因组建了一支国内基因检测行业顶尖的团队。蔡微菁博士是桐树基因的首席技术官,主攻研发。全雪萍博士是桐树基因的首席信息官,生信团队负责人,爱丁堡大学生物信息学与生物统计学博士毕业。她在欧洲相关行业有多年工作经验,回国后参与多项十三五重大专项工作。王春晓博士是桐树基因检验中心副总经理,负责公司的检测服务。他是赵国屏院士的博士后,也是国内知名的检测技术和检测服务人才。另外,桐树基因的营销、内控以及财务团队也聚集了许多优秀人才。


液体活检“三剑客”

桐树基因突破ctDNA检测技术


严令华循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA(ctDNA) 和外泌体并称液体活检“三剑客”。所有血液检测技术都应具备适用临床的特点,而敏感性应该是最重要的临床指标。CTCs虽然包含了较为完整的肿瘤信息,但它最大的缺陷在于敏感性不够高。这个敏感性可以说是“物理”特性,很难通过技术解决。外泌体的囊泡结构携带了mRNA等多种信息,但信息不够完整。同时,这个信息是否为肿瘤选择性释放的……目前我们对外泌体的了解还不够深入,需要花费更多时间进行基础研究予以验证。桐树基因更看重ctDNA,是因为ctDNA的敏感性远胜于前两者。


尽管ctDNA无法了解肿瘤的全貌,但其检测技术已大大革新,开始打破我们的固有思维。其中,包括抽提技术革新,可富集150BP和170BP短片段;UMI技术开发,有助于克服检出的假阳性……桐树基因等多家公司还建立数据库,比如克隆性造血数据库、正常人cfDNA基线数据库,等等,有助于更好地识别ctDNA。


随着生信分析水平的提高,ctDNA的检测成本已大幅下降,约为5年前的10%左右。总体来看,ctDNA的临床应用便捷,可及性和经济适用性更高。


MSI、ctDNA检测技术两开花

助力肿瘤患者更佳获益


严令华微卫星不稳定性(MSI)是重要的泛癌种标志物,其研究已有约20年历史,临床需求明确。MSI可用于指导免疫治疗、判断患者预后,临床应用证据确凿。比如一些没做MSI-H检测的结直肠癌患者使用5-氟尿嘧啶(5-FU)进行化疗,其5年生存率可下降15%左右,也就是说用药反而加速了患者的死亡。相反,在接受免疫治疗的患者中,如果识别出MSI,有10%-20%的患者可能获得肿瘤完全缓解或退缩。


图源:网络


我国每年的乳腺癌患者有27.2万,结直肠癌患者36.6万,而MSI-H患者约有30万。可以看出,MSI-H癌症的疾病负担非常沉重。今年1月,桐树基因的微卫星不稳定(MSI)检测试剂盒(多重荧光PCR-毛细管电泳法)获批,成为国内首个获得国家药监局(NMPA)批准的MSI检测试剂盒。在此之前,由于没有很好的标准化的检测手段,MSI-H患者基本是和其他患者接受一样的治疗,疗效并不理想。作为医生,我觉得这是非常遗憾的。如今MSI试剂盒获批,标志着检测技术的标准化、成熟化,有助于落地临床,让更多肿瘤患者获益。


图源:NMPA


今年3月,桐树基因独有的ctDNA检测技术登顶柳叶刀,这是一个基于ctDNA检测技术搭建的全平台式检测。通过ctDNA抽提、文库构建、UMI处理、生信分析等多维度创新,突破了检测敏感性的技术瓶颈。


图源:桐树基因


与组织一致性较高的ctDNA检测,可有效预测药物的治疗预后。此前,FDA批准了两款液体活检产品Guardant360®CDx(G360 CDx)、FoundationOne® Liquid CDx( F1LCDx),两产品的ctDNA检测与组织检测的一致性分别为80%、81%。桐树基因ctDNA检测技术的组织一致性也达到80%,比肩国际一流水平。据统计,大概有60%-70%的肿瘤患者不必承受化疗的痛苦,而ctDNA检测技术能够将这部分患者区分出来,当然这还需要大量的前瞻性临床研究数据来证实。


桐树基因ctDNA检测技术的下一步会做早期肿瘤患者ctDNA阳性率的数据对比,研究其预后复发情况。有句话叫“凡事预则立,不预则废”,放在这里同样适用。若能预知肿瘤复发,在复发的窗口期可进行二次手术切除,实现肿瘤精准诊疗,将有一半以上患者获益。


肿瘤液体活检领域前景广阔

有待深入探索


严令华肿瘤精准医疗领域前景广阔,目前还是婴儿阶段,仍有至少10倍的增长空间。液体活检是肿瘤精准医疗的研究热点。若把组织活检比作是一张照片,液体活检则是一部电影,可实现无创、动态的肿瘤检测。技术迭代,合规化将是市场的主流,未来或会出现颠覆我们认知的检测产品。桐树基因也将继续贯彻多平台布局思路,围绕临床需求,在研发上投入更多资金,革新液体活检技术,让肿瘤患者提前获益,创造企业价值。


什么是肿瘤?食管癌和肺癌在分子生物学上有什么区别,其实我们至今并不完全清楚。肿瘤患者的需求到底是什么,液体活检技术如何才能更好地解决临床问题……还有很多值得我们探讨的地方。


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