Science《转化医学》:多组学研究确定中青年新冠患者危重症的驱动因素

发表时间:2021-10-31 16:01作者:SOUTHMED
南方医学网讯:近日,与许多病毒感染和大多数呼吸道病毒感染不同,2019 年新冠肺炎 (COVID-19) 的特点是临床表现复杂多样。近日,由法国和美国研究人员领导的一个国际团队进行的一项横断面研究有了重大发现:一种免疫相关基因特征与没有明显合并症的中青年患者的严重新冠病毒(SARS-CoV-2)感染相吻合。


研究发表在Science Translational Medicine



关于研究


该研究旨在分析 SARS-CoV-2 诱导的危重患者特征性分子变化,并将其与非危重患者区分开来。研究人员假设某些宿主驱动基因可能导致危重疾病的发展,并且这些基因可能代表治疗靶点。研究人员对 47名需要在重症监护病房接受机械通气和治疗的 50 岁以COVID-19 患者,以及在非危重环境中接受治疗的 25 名年龄匹配的COVID-19 患者和 22名健康未感染者的血浆和外周血单核细胞 (PBMC) 进行了全基因组测序、血液 RNA 测序、质谱流式细胞分析和鸟枪法蛋白质组学分析、细胞因子分析和免疫表型分析。


"在一个年轻的、其他方面健康的COVID-19患者队列中,我们提供了体内生物扰动的微环境,其中一个独特的基因特征将危重和非危重患者区分开来。"斯特拉斯堡大学的资深研究员Seiamak Bahram和Genuity AI研究所、波士顿儿童医院的调查员Thomas Chittenden写道,他们是共同第一作者、共同通讯作者,两人和其他合著者还指出 "很少有[COVID-19严重性]研究针对没有合并症的年轻人群,以减少可能导致严重性和死亡率的混杂因素。”


他们指出,在广泛使用皮质类固醇治疗 SARS-CoV-2 感染之前,参与该研究的COVID-19患者已于 2020 年 3 月至 4 月期间在法国接受治疗。



COVID-19 的关键分子驱动因素,找到治疗方法


“在当前的新冠病毒变体加剧了全球范围内疫情大流行的浪潮中,全面了解 SARS-CoV-2 感染的免疫反应,探究一些没有合并症的年轻患者为什么会发展为危重病而其他人不会出现这一现象,对疫情防控尤关重要,”作者解释道:“特别迫切需要了解COVID-19 的关键分子驱动因素,以确定预测性生物标志物和更有效的治疗靶点。”


在使用机器学习、人工智能和概率编程策略分析了病例和对照组产生的多组学数据后,该团队在关键的COVID-19队列中发现了高于正常水平的炎症和凝血因子,以及淋巴细胞和骨髓细胞激活的改变、与病毒活动有关的分子特征。


“总而言之,结果表明危重症的特征是促炎细胞因子和 T、B细胞、树突细胞和单核细胞区室的显着变化,”作者表示,“这些特定的变化与病毒感染的程度无关,因为全球抗 SARS-CoV-2 抗体浓度及其活性在危重患者与非危重患者中没有区别。”



潜在的关键驱动基因ADAM9


当他们深入研究在COVID-19危重病例、非危重病例和未感染对照组的样本中出现差异表达的一系列基因时,研究人员发现了一个与严重感染相关的基因特征。在对另外81名SARS-CoV-2危重感染者和另外73名COVID-19康复者的后续分析中发现该特征也与危重病例吻合。


在进一步分析中,该团队深入研究了 COVID-19 关键的基因特征和相关特征,以寻找潜在的驱动基因。其中,最重要的候选者是 ADAM9,这是一种编码金属蛋白酶和去整合素(是一类来源于蛇毒蛋白的小分子量蛋白质)的基因,在危重病例中表达升高。


事实上,研究人员随后的实验指出 ADAM9 在人肺上皮细胞中 SARS-CoV-2 摄取和复制中的作用,并且该团队发现了与 COVID-19 关键基因特征相关的支持。


"我们的结果共同证明,ADAM9是危重病人体内上调的驱动因素,"作者写道。"我们还发现,危重病人的血清样本中有更高的全球蛋白水解活性,并证明在体外细胞模型中,有更多的ADAM9促进了病毒感染和复制。"


尽管如此,他们警告说:“ADAM9 作为疾病严重程度诊断标志物以及治疗靶点的预测性能必须在进一步研究中进行评估。”


| 撰文:邱小菊
| 审核:coco
| 编辑:吴丽萍
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